Information sur le projet
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Statut
En cours
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Axe d'intervention
Recherche médicale
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Thématique
Pneumologie
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Budget
100 000,00 €
Voie de l’adhésion focale
comme cible thérapeutique
dans le cancer du poumon
à petites cellules
Le cancer du poumon est un des
cancers les plus fréquents et les
plus graves, car il se dissémine
rapidement dans l’organisme.
Des nouveaux traitements
permettent un meilleur résultat
dans les cancers « non à petites
cellules », mais sont inefficaces dans
la forme « à petites cellules » (CBPC).
Nos recherches visent à découvrir des molécules
clés qui régulent les cellules tumorales de ce
type de cancer. Nous souhaitons étudier la protéine
« FAK » (Focal Adhesion Kinase), que nos travaux
précédents indiquent comme une protéine qui régule étroitement le
potentiel invasif des cellules cancéreuses du poumon, afin de voir si son
blocage représenterait un traitement efficace.
Objectifs du projet de recherche
Le cancer du poumon est la première cause de mortalité par cancer, avec seulement 15% de survie à 5 ans. Le CBPC est la forme la plus agressive, avec une survie à 5 ans inférieure à 2%. Ses mécanismes moléculaires sont mal connus, ce qui explique l’absence de thérapies ciblées et d’immunothérapies efficaces. Nous avons déjà identifi é une augmentation de la kinase d’adhésion focale (FAK), une protéine centrale dans la communication entre les cellules tumorales et leur voisinage, et montré que FAK est active dans les CBPC, et permet aux cellules tumorales une multiplication rapide, une résistance à la mort cellulaire et une invasion du tissu avoisinant. Inhiber FAK permet donc de tuer des cellules tumorales et de ralentir leur prolifération. Notre projet vise à démontrer le rôle de FAK dans le cancer CBPC dans un modèle animal, décrypter les mécanismes par lesquels cette protéine fonctionne, et mettre au point l’analyse de l’expression de FAK activée comme biomarqueur tissulaire de réponse dans les essais cliniques futurs des thérapies ciblant FAK.
Une xénogreffe pour étudier
l’inhibition de FAK
Pour notre premier objectif, nous allons utiliser un modèle murin
de xénogreffe de cellules CBPC, injectées dans le poumon de souris
Nude, afin d’étudier l’effet anti-tumoral de l’inhibition de FAK in vivo,
après administration orale d’un inhibiteur de FAK (PF-271) pendant
sept semaines. L’évolution du cancer sera évaluée par imagerie en
bioluminescence et, après sacrifi ce, par des marqueurs de prolifération,
d’apoptose, d’invasion, de métastases et d’angiogenèse dans le tissu
pulmonaire.
Décrypter les voies de signalisation
en aval de FAK
Nous allons également analyser la manière dont FAK transmet les signaux dans les cellules tumorales, grâce à une analyse du phosphoprotéome par spectrométrie de masse d’extraits de ces cellules. Les données seront validées par Western blots et marquage de tissus humains de CBPC, dont une biobanque a été constituée dans notre laboratoire et aux Cliniques universitaires Saint-Luc.
Evaluer p-FAK Y397 comme biomarqueur
prédictif de la réponse aux thérapies (futures)
Les thérapies ciblées par inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ont
révolutionné l’évolution des CBNPC métastatiques présentant des
anomalies moléculaires. Ces anomalies sont d’excellents biomarqueurs
pour prédire une réponse aux traitements ITK spécifiques. L’activité
de FAK (par phosphorylation de sa tyrosine 397) prédit la réponse aux
inhibiteurs de FAK in vitro.
Nous souhaitons mettre au point le marquage de pFAK (Y397) dans les
tissus de patients avec CBPC, afin d’étudier son potentiel de prédiction
de la réponse dans les essais cliniques de phase précoce qui évalueront
les thérapies anti-FAK chez l’homme. Cette étude sera réalisée dans une
biobanque de tumeurs des cliniques UCL (Saint-Luc et Mont-Godinne).
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